暴露相同過敏原，與效應細胞上的 FcεRI-IgE 復合物結(jié)合，引發(fā)細胞脫顆粒，釋 放組胺、白三烯及前列腺素等促炎因子，導致平滑肌收縮、黏液分泌增加、血管通 透性增高和炎性細胞浸潤，進而引起哮喘急性發(fā)作(速發(fā)相反應)[14,15]。同時，所釋 放的促炎因子及 Th2 細胞產(chǎn)生的 IL-3、IL-5 等細胞因子募集并活化 EOS 等炎癥細 胞，引發(fā)級聯(lián)擴大反應，導致炎癥持續(xù)、氣道收縮、組織損傷及氣道重塑(遲發(fā)相

反應)[14,15,16]。此外，IgE 與 B 淋巴細胞、單核巨噬細胞及 EOS 表達的 FcεRII結(jié)合， 有助于抗原提呈細胞對過敏原的攝入、處理并提呈，進一步增強機體對過敏原的免 疫應答。
3 奧馬珠單抗的作用機制及其在兒童過敏性哮喘中的臨床應用

后 1 年仍持續(xù)存在[19,20]。

圖3

奧馬珠單抗在哮喘中的作用機制

Figure 3

Mechanism of Omalizumab in asthma

3.1.2 下調(diào)效應細胞表面FcεRI的表達

奧馬珠單抗可下調(diào)效應細胞表面 FcεRI的數(shù)量和功能，當患者接受奧馬珠單 抗治療后，體內(nèi)游離 IgE 被奧馬珠單抗捕獲，導致效應細胞表面的 FcεRI無法與

其結(jié)合，表面 FcεRI被加速內(nèi)吞，從而使細胞脫敏，減少炎癥介質(zhì)釋放，對速發(fā) 相和遲發(fā)相過敏反應均有抑制作用[21]。
3.1.3 其他可能機制

增多。國外多項多中心、隨機、雙盲對照研究顯示，中重度過敏性哮喘患兒(6~20 歲)在 ICS 治療的基礎上聯(lián)合奧馬珠單抗附加治療(療程為 24~60 周)，可進一步改 善哮喘癥狀[25,26,27,28,29]降低哮喘急性發(fā)作率，并可減少 ICS 的吸入劑量[25,29,30]?？傮w而 言，在 ICS 治療的基礎上聯(lián)合奧馬珠單抗附加治療對兒童過敏性哮喘是有效、安全 的[25,26,27,31]。2015 年法國的一項真實世界研究顯示[32]，重度過敏性哮喘患兒(6~18 歲) 長期使用奧馬珠單抗附加治療(至少>48 周)，可進一步提高哮喘良好控制率，降低 哮喘急性發(fā)作率和住院率，改善肺通氣功能，減少 ICS 吸入劑量。2017 年日本的 一項研究觀察了重度未控制過敏性哮喘患兒長期使用奧馬珠單抗附加治療的有效性 和安全性，平均用藥時間長達近 117 周(47~151 周)，結(jié)果顯示[33]，奧馬珠單抗附 加治療可使 76%的患兒達到哮喘完全控制或良好控制，哮喘相關(guān)的住院率和急診率 明顯下降。不良反應發(fā)生率無隨使用時間延長而累積增加。有研究觀察了已使用 ICS 維持治療的 6~17 歲過敏性哮喘兒童在秋季開學前 4~6 周啟動奧馬珠單抗附 加治療(至開學后 3 個月停藥)對秋季哮喘急性發(fā)作的預防作用[23]。

國內(nèi)回顧性研究表明，奧馬珠單抗附加治療 6 歲以上中重度過敏性哮喘伴或不 伴過敏性鼻炎患兒 16 周，患兒哮喘癥狀控制水平和生活質(zhì)量均顯著改善，肺功能

指標有顯著改善，且不影響生長發(fā)育，安全性良好[34,35,36]。

4 奧馬珠單抗在兒童中使用的適應證、禁忌證 4.1 適應證

奧馬珠單抗一般適用于 6 歲及以上兒童患者，用于經(jīng) ICS-LABA 治療后，仍不 能有效控制癥狀的中重度持續(xù)性過敏性哮喘[37]。

兒童研究顯示，奧馬珠單抗對基線第 1 秒用力呼氣容積(FEV1)占預計值百分比 <90%，治療前一年急性發(fā)作≥3 次[38]，F(xiàn)eNO≥20 ppb，EOS≥2%，體質(zhì)量指數(shù) (BMI)≥25 kg/m2 的患兒療效更加顯著[39]。對于成人及青少年重度哮喘的研究發(fā)現(xiàn)， 當基線 EOS≥260/μL 或 FeNO≥19.5 ppb 時患者或更能從奧馬珠單抗治療中獲益 [40];奧馬珠單抗也適用于因不良反應而需要避免/減少使用口服激素[41]和/或不愿長

期使用 ICS 的中重度過敏性哮喘患兒[42]。

4.2 禁忌證

(1)對奧馬珠單抗活性成分或其他任何輔料有過敏反應的患兒(其活性成分為奧 馬珠單抗;輔料包括蔗糖、L-組氨酸、L-鹽酸組氨酸一水合物和聚山梨酯 20)[37]。 (2)奧馬珠單抗不適于哮喘急性加重、急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)的治療[37]。

建議不要在開始本品治療后突然中斷全身或 ICS 治療。(3)肝損害或腎損害患兒及 患有自身免疫性疾病、免疫復合物介導疾病的患兒應慎用。(4)蠕蟲等寄生蟲感染 高風險患兒應謹慎用藥。

500 IU/mL，應謹慎評估后再行使用(參見本文 8.7 部分內(nèi)容)。

圖4

奧馬珠單抗應用于≥6 歲哮喘患兒的劑量

Figure 4

Omalizumab doses for pediatric patients with asthma who begin Omalizumab ages ≥6 years old

表1

給藥劑量與瓶數(shù)、注射次數(shù)和總注射體積換算表

Table 1

Number of prefilled syringes，injections and total injection volumes

遵循藥品說明書。

5.3.2 藥品注射 5.3.2.1 注射地點

由于注射后有過敏反應的風險，應在具備留觀條件和搶救過敏性休克相關(guān)醫(yī)療 設施的醫(yī)療機構(gòu)進行注射。
5.3.2.2 注射人員

  須為經(jīng)過培訓的醫(yī)師或護士。

5.3.2.3 注射部位

  注射部位為上臂的三角肌區(qū)，若因某些原因不能在三角肌區(qū)注射，也可在大腿
部位注射給藥。

5.3.3 注射后觀察

奧馬珠單抗全球上市后的報告顯示，嚴重過敏反應的發(fā)生頻率為 0.2%[43]。大多 數(shù)過敏反應發(fā)生在給藥后 2 h 內(nèi)。在奧馬珠單抗注射后，應密切觀察是否有過敏反 應的發(fā)生，推薦前 3 次注射后觀察 1 h[44,45] 。
6 奧馬珠單抗在兒童中使用的推薦療程、劑量調(diào)整和療效評估

6.1 推薦療程

奧馬珠單抗治療 16 周時應對患兒的哮喘控制情況進行初步評估以判斷其有效 性[46,47]，根據(jù)總體哮喘控制效果，即治療有效性全球評估(Global Evaluation of Treatment Effectiveness，GETE)來判斷是否繼續(xù)應用奧馬珠單抗。應答顯著改善 者建議繼續(xù)使用;中等應答或無法明確判斷應答情況，則應延長治療時間至 6 個月 或 6~12 個月再次評估;無應答者則予以停止治療，見圖 5。目前奧馬珠單抗治療 的具體療程尚未有定論，但根據(jù)現(xiàn)有研究證據(jù)，建議治療持續(xù) 12 個月以上為最佳 [48,49]，而 12 個月的后半年時間可維持原足量治療方案，也可酌情采用每次給藥量減 半或間隔時間延長 1 倍的治療方案。根據(jù) 2020 年版全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指南 的建議，在奧馬珠單抗持續(xù)用藥 12 個月后，如患兒在中或低劑量 ICS 治療下仍能

得到很好地哮喘控制，可考慮嘗試停用奧馬珠單抗[9]。季節(jié)性加重的患兒建議酌情 在秋季和/或春季前加用奧馬珠單抗 4~6 周[23,50,51]。

進行下一次減量或停藥，如因減量或停藥導致哮喘失去控制，則應返回上一次按照 原劑量或頻率繼續(xù)給藥方案[31,52]?？煽紤]減量的指征包括:年齡較小、肺功能較 好、哮喘控制良好、伴隨用藥已減量、奧馬珠單抗治療初始應答好[31]、長期治療后 總 IgE 呈下降趨勢[53]?，F(xiàn)有兒童研究證據(jù)顯示使用奧馬珠單抗超過 2 年且無重度急 性發(fā)作至少 1 年的哮喘患兒中，約 3/4 的患兒停藥成功[54]。

若患兒治療期間因故中斷用藥，應及時恢復治療。當治療中斷時間<1 年，仍 以首次劑量確定時測得的血清總 IgE 水平為依據(jù)，按之前計算的劑量和注射頻率繼 續(xù)治療;當治療中斷時間≥1 年時，應根據(jù)重新檢測血清總 IgE 水平確定給藥劑量

大量臨床研究和應用證實，6 歲及以上兒童接受奧馬珠單抗治療時耐受性良

好，不良事件的發(fā)生率較低，多為輕中度，持續(xù)時間短[27,34]。6~12 歲兒童的不良反

應主要為頭痛、發(fā)熱和上腹痛，12 歲及以上常見注射部位疼痛、腫脹、紅斑和瘙

癢，還可出現(xiàn)輕微關(guān)節(jié)痛、疲勞、頭暈等[55]。奧馬珠單抗相關(guān)的嚴重過敏反應少

見，其發(fā)生率為 0.1%~0.2%，在兒童臨床應用中尚未出現(xiàn)嚴重過敏反應的報道 [56,57]。

其他受到關(guān)注的可能相關(guān)的不良反應包括惡性腫瘤、蠕蟲感染、血清病樣反 應、動脈血栓栓塞事件等。一項隨訪 5 年的前瞻性觀察隊列研究表明，接受奧馬珠 單抗治療的 12 歲及以上中重度過敏性哮喘患兒出現(xiàn)原發(fā)性惡性腫瘤的比例及其他 系統(tǒng)疾病發(fā)生率與對照組未見差異[58];在 6~12 歲兒童患者治療的臨床研究中，無 惡性腫瘤病例的報道[57]。IgE 在機體抗寄生蟲的免疫中起重要作用，使用奧馬珠單 抗治療未觀察到蠕蟲感染的增加[59]，但有蠕蟲感染高風險人群應在?？漆t(yī)師的指導 下謹慎使用。尚無證據(jù)表明奧馬珠單抗與心腦血管不良事件之間存在關(guān)聯(lián)[60]，但仍 不排除接受奧馬珠單抗治療的患者發(fā)生該類不良事件的潛在風險增加[61]。有個別病 例出現(xiàn)類血清病樣癥狀，但在兒童中未檢測到抗奧馬珠單抗抗體。盡管上述相關(guān)不

良事件目前在兒童中尚未見報道，仍需進行更長期的監(jiān)測和隨訪以確認其在兒童患 者中用藥的安全性。
8 奧馬珠單抗在過敏性哮喘合并其他過敏性疾病及其他臨床應用
8.1 過敏性哮喘合并過敏性鼻炎

有研究證實，奧馬珠單抗可使≥12 歲的青少年及成人過敏性哮喘合并嚴重過 敏性鼻炎的患者獲益[62,63,64,65]。由 IgE 介導的過敏性哮喘合并嚴重過敏性鼻炎患者， 在回避過敏原及基礎藥物治療反應不佳時，推薦采用奧馬珠單抗治療。

奧馬珠單抗雖未批準用于單純過敏性鼻炎，但已有奧馬珠單抗治療兒童、青少 年及成人嚴重季節(jié)性過敏性鼻炎(seasonal allergic rhinitis，SAR)的報道[66,67]。 Meta 分析證實，奧馬珠單抗可有效改善兒童及成人嚴重 SAR 的鼻部癥狀，減少其

他鼻炎用藥，提高生活質(zhì)量，安全性良好[68]。對于≥12 歲的青少年及成人經(jīng)規(guī)范治 療仍無法控制癥狀的常年性過敏性鼻炎(perennial allergic rhinitis，PAR)患 者，應用奧馬珠單抗治療安全、有效且耐受性好。奧馬珠單抗治療嚴重過敏性鼻炎 的用量參照過敏性哮喘適應證的推薦劑量，每 2 周或 4 周給藥 1 次。對于嚴重 SAR 患兒，建議僅在過敏高發(fā)季節(jié)癥狀出現(xiàn)后盡早開始治療，至少應用 12 周，再評估

是否需要繼續(xù)用藥;對于嚴重 PAR 患兒，參照過敏性哮喘適應證的使用療程進行治 療。
8.2 過敏性哮喘合并特應性皮炎

非對照藥物臨床研究對奧馬珠單抗治療特應性皮炎療效提出爭議[72]，但對于兒童哮 喘合并中重癥特應性皮炎常規(guī)治療效果欠佳時，可以考慮試用奧馬珠單抗。

雖然目前尚無指南給出奧馬珠單抗治療兒童過敏性哮喘合并特應性皮炎明確的 療程建議，大部分臨床觀察性研究使用奧馬珠單抗治療特應性皮炎療程超過 3 個 月。一項英國重癥特應性皮炎患者的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗顯示，奧馬珠單 抗治療 24 周后特應性皮炎嚴重程度較治療前明顯改善[70]。目前建議療程 6 個月以 上。

8.3 過敏性哮喘合并慢性蕁麻疹

過敏性哮喘合并慢性蕁麻疹患者使用奧馬珠單抗治療，應遵循中國哮喘適應證 說明書劑量表進行用藥。研究顯示，奧馬珠單抗治療 1 年，85%的患者可改善哮喘 伴隨蕁麻疹癥狀[37,62]。另外，也有諸多文獻報道奧馬珠單抗對哮喘合并慢性蕁麻疹 患者顯著有效，可以同時改善哮喘癥狀和 7 d 蕁麻疹活動性評分(Weekly Urticaria Activity Score，UAS7 評分)[73,74,75,76]。

8.4 食物過敏的應用

食物過敏的特異免疫反應分為 IgE 介導和非 IgE 介導。IgE 介導的食物過敏常

出現(xiàn)嚴重過敏反應，且過敏持續(xù)時間長，耐受產(chǎn)生會延遲，少數(shù)患者甚至終身過
敏。

對于嚴重的 IgE 介導的食物過敏患者，可以從抗 IgE 治療中獲益，接受奧馬珠 單抗治療后可以提高對過敏食物的耐受量，降低意外暴露后發(fā)生嚴重過敏反應的風 險。一項真實世界研究發(fā)現(xiàn)[77]，嚴重哮喘同時伴有食物過敏的患者使用了奧馬珠單 抗 4 個月后食物過敏的閾值增加 8.6 倍，部分患者甚至可以重新引入過敏食物。由 于食物限制減少，患者的生活質(zhì)量明顯改善。

IgE 介導的食物過敏是過敏性哮喘的誘發(fā)因素之一，且哮喘癥狀重，多為伴有 嚴重過敏反應，因此食物過敏的口服免疫治療十分重要，但治療過程中不良反應率 高于吸入變應原免疫治療。奧馬珠單抗聯(lián)合食物過敏原口服免疫治療能夠更快地達

到目標維持劑量，可以耐受更高的初始劑量，不良反應率明顯降低[78,79]。但是相關(guān) 研究的病例數(shù)較少，而且部分研究發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗聯(lián)合食物過敏原口服免疫治療針 對某些食物沒有優(yōu)勢，與安慰劑沒有差別，停藥后再次出現(xiàn)過敏癥狀等[80]。聯(lián)合免 疫治療還存在一些沒有解決的問題，如奧馬珠單抗在口服免疫治療前的介入時機， 療程長短，治療后患兒無過敏癥狀能持續(xù)多長時間等[81]，亟待今后的研究中繼續(xù)探

索。

8.5 季節(jié)性應用

延續(xù)至下一年，但接受奧馬珠單抗治療的患兒再次出現(xiàn)嚴重發(fā)作的時間間隔較安慰 劑組更長。日本的一項成人哮喘研究[83]顯示，5 例患有日本雪松花粉癥和哮喘的患 者接受連續(xù) 3 年季節(jié)性奧馬珠單抗治療，可緩解日本雪松花粉癥和哮喘患者臨床癥 狀，并降低患者的特異性 IgE 水平。

季節(jié)性奧馬珠單抗治療中重度哮喘伴變應性鼻炎安全有效。馬婷婷等[84]研究顯 示，在夏秋季接受 3 個月奧馬珠單抗短期治療能夠改善中重度哮喘伴過敏性鼻炎患 者的肺功能、鼻部癥狀和生活質(zhì)量，減少哮喘發(fā)作次數(shù)，安全性良好。隋海晶等[85] 研究顯示，中重度哮喘合并難治性鼻息肉患者在接受 4 個月奧馬珠單抗治療后，其 哮喘得到良好控制，鼻炎癥狀評分及生活質(zhì)量評分明顯改善。

  中重度哮喘或者同時合并其他過敏性疾病，季節(jié)性應用奧馬珠單抗治療安全有
效。

8.6 在6歲以下兒童中的應用

目前全球范圍內(nèi)奧馬珠單抗尚未被批準用于 6 歲以下患兒的治療，6 歲以下兒 童中應用的大樣本證據(jù)有限，僅部分小樣本臨床研究或病例報告探索了奧馬珠單抗 在 6 歲以下兒童中的使用情況。研究顯示患兒接受奧馬珠單抗治療后哮喘急性發(fā)作

顯著減少、緩解藥物使用減少、兒童哮喘控制測試(C-ACT)評分顯著提高，因哮喘 急診就診減少、哮喘住院率降低，且未見該年齡段安全性不良事件的相關(guān)報道 [79,86,87,88]。目前報道的兒童最低用藥年齡為 2 歲，患者用藥期間無不良事件發(fā)生[89]。此 外，一項針對奧馬珠單抗 2~6 歲兒童用藥的II期臨床研究(NCT02570984)正在進 行，該研究建議:如臨床需要應用時，可根據(jù)患兒體質(zhì)量與總 IgE 按 0.016 mg/(kg·IU)計算用藥劑量，每 4 周給藥 1 次[76]。

8.7 在總 IgE>1 500 IU/mL 的過敏性哮喘兒童中的應用

目前奧馬珠單抗說明書中未對總 IgE>1 500 IU/mL 的患者進行劑量推薦，有研 究顯示奧馬珠單抗在高水平 IgE 哮喘患者中的療效與那些 IgE 水平在劑量表內(nèi)患者 的療效是一致的，可幫助患兒實現(xiàn)哮喘控制、減少急性發(fā)作[19,90,91,92]。根據(jù)奧馬珠單

抗藥物代謝動力學/藥物效應動力學(PK/PD)研究數(shù)據(jù)，總 IgE>1 500 IU/mL 的患者 推薦奧馬珠單抗按最大給藥劑量(600 mg，每 2 周 1 次)用藥，以達到用藥后降低患 者血清游離 IgE 的目的[93]。
8.8 在變應原免疫治療(AIT)中的應用

奧馬珠單抗可以根據(jù)病情在 AIT 治療的不同階段使用。(1)預先給予奧馬珠單

抗開啟 AIT。研究顯示，對于經(jīng)哮喘常規(guī)治療控制不佳或合并其他嚴重過敏性疾病 的哮喘患兒，預先給予奧馬珠單抗治療可以順利開啟 AIT[94,95,96,97];(2)聯(lián)合奧馬珠單 抗助力 AIT 達到劑量維持階段。國內(nèi)研究顯示，AIT 治療劑量遞增階段發(fā)生嚴重過

劑量和持續(xù)時間還需進一步探討。

8.9 變應性支氣管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis， ABPA)

ABPA 是煙曲霉菌致敏引起的一種變應性肺部疾病，多發(fā)生在哮喘或囊性纖維 化患者中[102]。在 ABPA 的各項指標中，血清總 IgE 水平是 ABPA 診斷及治療隨訪中重 要的監(jiān)測指標之一。近年來國內(nèi)外研究顯示，奧馬珠單抗治療可以明顯改善 ABPA 患者癥狀及減少急性加重和住院次數(shù)，降低血清總 IgE 水平，減少口服激素劑量， 改善肺功能，提高生活質(zhì)量[103,104,105,106]。但關(guān)于兒童的臨床研究多為病例報道[107,108]，目 前尚無針對 ABPA 的標準化劑量推薦，臨床不推薦常規(guī)應用。

9 展望

奧馬珠單抗精準靶向游離 IgE 是 6 歲及以上兒童中重度過敏性哮喘新的治療選 擇。在哮喘合并過敏性鼻炎、蕁麻疹、特應性皮炎以及食物過敏等其他過敏性疾 病，奧馬珠單抗的特殊應用實踐亦對臨床工作具有一定參考價值。近年來，隨著對 哮喘潛在發(fā)病機制研究的不斷深入，針對不同哮喘表型的個體化靶向治療已成為哮 喘領域未來的治療方向。包括最早應用的奧馬珠單抗，靶向 EOS 的 IL-5、IL-5 受

體、IL-4 受體、IL-4、IL-13 等的 Mepolizumab、Relizumab、Benralizumab 和 Dupilumab 等生物制劑已用于臨床治療II型炎癥的難治性哮喘，部分還可以治療蕁 麻疹、特應性皮炎、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎等[109]。對II型炎癥的難治性哮喘患 者，GINA 建議優(yōu)先選擇靶向II型炎癥的生物制劑，若靶向生物制劑有效，應盡可 能減少糖皮質(zhì)激素的用量[9]。未來 10 年，隨著靶向胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素 (TSLP)、IL-33 等藥物的臨床應用、新靶點的不斷發(fā)現(xiàn)、依據(jù)藥物基因?qū)W正確選擇 應用靶向藥物，難治性哮喘及其他過敏性疾病的治療前景光明[109]。本共識通過國內(nèi) 外相關(guān)證據(jù)的收集整理，結(jié)合中國臨床應用經(jīng)驗，對奧馬珠單抗治療兒童哮喘患者 的臨床應用給予建議，以期為中國兒科醫(yī)師提供有價值的臨床決策參考。今后還需 要通過更長期的觀察和研究獲得更多我國兒童臨床應用的高質(zhì)量有效性和安全性數(shù)

據(jù)，以對本專家共識進一步完善與補充，使眾多哮喘兒童獲益。